LES ANTIVIRAUX ET LE COVID_19


Si les sulfamides datent des années 30, les antibiotiques de 1942 (pénicilline), les antiviraux sont beaucoup plus récents, fils avant tout de la biologie moléculaire, c’est-à-dire de l’approche moléculaire de la biologie. Lorsque j’étais jeune médecin, aucun médicament n’existait pour combattre les maladies virales. Le séquençage des génomes viraux a permis d’en déduire la nature et le rôle les protéines qu’ils codent, de mieux comprendre les différentes phases de l’infection virale. Rappelons que ces agents infectieux sont tous des parasites intracellulaires stricts qui détournent à leur profit les mécanismes de la cellule infestée. Le génome de certains est composé d’ARN (Coronavirus, virus Ebola, de la Grippe, de la rougeole, rétrovirus et virus des hépatites…), d’autres plus rares d’ADN (virus de l’herpès, de la variole, papillomavirus). Certains intègrent leur génome, ou plutôt une copie ADN de leur génome, dans le génome cellulaire de l’hôte (rétrovirus du Sida, de l’hépatite B), d’autres non, comme le Covid_19 et les autres coronavirus.

L’infection d’une cellule par un virus comporte plusieurs phases : L’interaction avec la membrane cellulaire, l’entrée dans la cellule, le recopiage du génome viral, la synthèse des protéines virales, leur action, l’assemblage des particules virales, leur bourgeonnement à la membrane cellulaire et leur fusion avec elle lors de leur libération. Il existe des médicaments qui s’opposent à ces différentes étapes. Par exemple, la trithérapie contre le VIH responsable du Sida associe habituellement deux inhibiteurs de le transcriptase inverse (enzyme virale recopiant l’ARN génomique en ADN qui s’intégrera au génome cellulaire) à une anti protéase virale qui inhibe la constitution finale des particules virales. D’autres produits sont dirigés contre l’intégrase, enzyme qui catalyse l’intégration de la copie ADN du virus dans le génome cellulaire ; et contres d’autres étapes encore.

Le Sofosbuvir, antiviral qui a révolutionné de fond en comble le traitement de l’hépatite C, est un inhibiteur de son ARN polymérase, l’enzyme qui recopie le génome ARN du virus.

Différents antiviraux déjà existant actifs sur des virus à ARN ont été testés en Chine et le sont actuellement en Europe sur le Sars-CoV-2 et son agent Covid_19, sans grand succès pour l’instant. Une intense recherche de médicaments nouveaux spécifiques est en cours dans le monde entier. Elle n’aboutira pas dans les prochains mois, ce serait un miracle qu’un médicament soit disponible d’ici un à deux ans.

La chloroquine, un anti-paludéen (nivaquine en France) et son dérivé hydroxylé, le plaquenil dans notre pays, utilisés comme anti-inflammatoires dans le lupus, ne sont pas des antiviraux. Le plaquenil agit surtout en alcalinisant le pH d’organites intracellulaires qui jouent un rôle dans les processus d’inflammation. Ces organites interviennent aussi dans le cycle cellulaire de l’infection virale. In vitro, en culture de cellule, ces produits ont été démontrés inhiber la production virale des agents du Sars-CoV-1, du chikungunya, de la grippe H1N1 et du Sars-CoV-2 actuel. Les essais cliniques dans les trois premiers cas n’ont hélas pas confirmé cette efficacité chez les malades. Les données préliminaires issus de travaux chinois et de l’IHU de Marseille de l’efficacité de ce produit sur le Sars-CoV-2 ne semblent pas non plus positives. En utilisant le plaquenil seul ou associé à un antibiotique de la famille des macrolides, l’azithromycine, l’équipe marseillaise aboutit à des résultats de l’ordre de ceux rapportés dans le monde entier sans traitement. Un effet sur une baisse rapide de la charge virale chez les sujets traités est rapporté. Cependant, le journal international The Lancet du 11 mars établit que cette charge virale décline très rapidement de façon spontanée chez les sujets infectés atteints de formes bénignes de Sars-Cov-2.  Impossible de tirer de ce fait de conclusions de ces données. Des essais plus larges, complémentaires, sont en cours.

Axel Kahn, dimanche 29 mars 2020.

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16 thoughts on “LES ANTIVIRAUX ET LE COVID_19

  1. Bonjour et merci pour votre mise au point dont je partage les conclusions.
    Une remarque sur le papier Raoult publié il y a une semaine: dans le groupe «contrôle», recruté un peu bizarrement chez des hospitalisés d’autres structures (si j’ai bien compris…)- la charge virale ne baissait pas à J6. Mais encore une fois, on ne sait pas d’où sortaient leurs patients et quel était leur profil.
    Qu’en pensez-vous ?
    Bien cordialement,
    Dr Jean-Jacques PIK
    Médecine Interne
    Hôpital de Creil
    (et rédacteur occasionnel de la revue «Progressistes» d’Amar Bellal)

    • Oui, la première étude ne permettait pas de conclure quoique ce soit. Trois patients étaient retirés du bras HCQ parce que d’évolution grave. Sinon, ce bras était peut-être en effet composé de cas plus sévères que le bras contrôle. La seconde étude n’a pas de bras contrôle. Ses résultats ne sont pas statistiquement différents des résultats mondiaux sans traitement.

  2. Bonjour, merci pour ces explications toujours claires.
    Auriez-vous une explication au cas de l’Allemagne : à ce jour plus de 58 000 cas confirmés pour “seulement” 455 décès? Est-ce dû à un nombre de tests bien plus important ou y-a-t’il une autre explication?
    Merci par avance pour votre réponse.

    • Concernant l’Allemagne comparée au reste de l’Europe, plusieurs éléments de réponse. 1, elle était dotée au début de l’épidémie d’une capacité de tests par PCR 10 fois plus importante que les autres pays, la France en particulier. Les autres pays sous-estiment grossièrement le nombre de sujets infectés, il y en a sans doute des centaine de millier en France. 2, sa structure de population comportes de nombreux immigrés jeunes, contrairement à l’Italie, et même la France. 3, le début de l’épidémie forte est postérieure à celle en Italie, France et Espagne. Longtemps avec zéro morts, ils sont des centaines, maintenant. 4, leur capacité de réanimation est quadruple de la nôtre. 5, de nombreux malade sont encore en réanimation, l’issue finale n’est pas connue. La France est longtemps restée sous les 2 de morts hospitaliers, elle est à 5 %, beaucoup de malades décédant après deux à trois semaines de réanimation.

  3. Bonjour Dr Kahn,
    Je me permets de réagir concernant votre post récent au sujet de l’étude publiée récemment par l’équipe du Pr Raoult. Vous indiquez que “Les données connues sur 600.000 cas sont : 85% de cas bénins, 15% de cas sévères, 5% de cas en soins intensifs. Chiffres retrouvés aussi chez les 80 personnes traitées à l’IHU de Marseille” Or les patients inclus dans l’étude du IHU Marseille étaient semblent-ils hospitalisés aves des symptômes
    modérés à sévères et donc une grande partie de ces patients font partie des 15% de cas sévères. Il est peut-être délicat de comparer ces 2 population: les 600,000 cas que vous citez et les 80 patients de IHU Marseille apparemment font partie. Même si la méthodologie de l’étude est contestable voire maladroite, un effet positif de la combinaison hydrochloroquine/azithromycine semble se dessiner. Certains médecins ont alerté sur les problème de sécurité de cette combinaison. Or ces 2 molécules disponibles depuis des dizaines d’année ont un profil de sécurité, des effets secondaires et des interactions médicamenteuse parfaitement connus. La sécurité de cette combinaison a même été décrite sur une étude de 2016 sur 1446 femmes africaine enceintes qui confirme un profil de sécurité acceptable. Bien sûr, on peut dire que des femmes enceintes sont en général jeune et avec peu de pathologie, ce qui n’est pas toujours le cas des patients COVID-19 actuellement hospitalisés.
    Concernant l’azithromycin et son effet anti-inflammatoire sur les poumons, je peux témoigner du cas personnel de ma fille qui souffre depuis plusieurs années de troubles respiratoires sévères qui s’accompagnait régulièrement d’épisode de toux importants sans doute liés à des virus saisonniers jusqu’au jour où notre médecin traitant lui a prescrit de l’azithromycin à posologie courte. L’amélioration a été notable et s’est répété à chaque fois: arrêt de la toux et amélioration rapide. Bien sûr tout cela hors AMM mais basé sur l’expérience de notre médecin. L’effet anti inflammatoire de l’azithromycin est connu mais ne peut être validé au cours d’études cliniques robustes du fait de l’absence de financement; cette molécule est dans le domaine publique depuis plus de 10ans et seule la recherche publique pourrait s’en charger. Je pense que certains médecins devrait tenter de faire preuve de pragmatisme étant donné le contexte sanitaire dramatique et écouter certains signaux cliniques encore faibles mais peut-être prometteurs d’une combinaison médicamenteuse bien connue et qui ne présentent pas d’effets secondaires sévères. Il n’y a aucune option satisfaisante pour le moment et les attentes de la population sont immense.

    Sur un autre sujet, je tenais à vous remercier pour la qualité de vos récits de vos randonnées en transversale de la France et vos descriptions toujours très pertinentes des sociologies régionales françaises.

    Bien cordialement et bon confinement.

    • Non, ce sont des cas tout venant, pas des malades hospitalisés selon les critères en vigueur de sévérité. Il y 15 % de cas sévère, dans le monde et dans la cohorte marseillaise. Ce sont eux qui sont hospitalisés. Les autres restent chez eux.

      • merci pour votre réponse. malheureusement, l’étude européenne Discovery qui a été lancée n’inclut pas la combinaison hydrochloroquine/azithromycine mais uniquement hydrochloroquine, ce qui est surprenant et risque de relancer les polémiques.
        bonne soirée

  4. Ce sont vos fonctions à l’inserm qui vous dictent votre texte…
    Vous suivez combien de patients…. entre un chercheur de terrain et un chercheur intellectuel je choisie le chercheur de terrain

    • J’ai écris, dans un article précédant : “Tous ceux qui me lisent ici ont été informés très tôt des caractéristiques de l’épidémie de pneumopathies virales sévères liées au coronavirus Covid_19. Alors que l’on entendait encore un peu n’importe quoi (la grippette devant laquelle on aurait tort de s’affoler !), j’avais, avec quelques autres mais pas tant que cela, précisé ce que l’on savait, ce dont on était certain à l’époque : une épidémie inquiétante, 2 à 2 fois plus infectieuse, 10 à 30 fois plus mortelle que la grippe saisonnière. J’avais aussi donné la formule de l’évolution épidémique pour un accroissement des cas de 30 à 40 % par jour : No x (1,30 à 1,40)n, No représentant le nombre de cas au jour zéro et n le nombre de jours écoulés depuis le jour zéro. J’ai par la suite affiné la constante de progression à 1,27, avec des variations selon la densité de la population intéressée par la vague épidémique. Je n’étais pas doté de super pouvoirs, simplement très préparé à une pareille analyse. Médecin-chef de la préfecture de Haute-Kotto de République Centrafricaine en 1967 – 1968 (en réalité seul médecin !), j’avais vu émerger et se répandre une épouvantable épidémie de rougeole, 3 ans après la précédente campagne de vaccination du service des grandes endémies. Puis, co-créateur et rédacteur en chef de la revue franco- québécoise Médecine Sciences de 1985 à 2000, j’avais suivi, analysé et commenté l’épidémie de Sida, rendu compte des épidémies de fièvres de Lhassa, du Nil, d’Ebola, et d’autres. Cette familiarité avec « le génie épidémique » m’a permis d’y préparer les services de La Ligue suffisamment tôt pour qu’elle poursuive ses missions dans le confinement actuel.”

    • C’est le vieux mythe du “chercheur de terrain” ou quoi que ce soit d’autre du terrain. En médecine il y a effectivement des études en laboratoire et des études cliniques, i.e. “de terrain” près des patients. Il suffit de regarder l’histoire de la médecine pour voir que les études cliniques ne servent à rien sans études de laboratoire. Chacune a son rôle, et en outre on a très rarement trouvé des traitements efficaces par hasard en essayant n’importe quoi sur le terrain, tout au moins récemment. Une étude clinique quand on a une létalité d’environ 1% demande énormément de patients, pas 24 comme dans celle du prétendu savant. Et cela que ce soit “de terrain” ou pas, ce n’est pas une formule magique.

  5. Professeur Kahn,

    Vous indiquez que “le journal international The Lancet du 11 mars établit que cette charge virale décline très rapidement de façon spontanée chez les sujets infectés atteints de formes bénignes de Sars-Cov-2”.

    L’étude la plus récente de l’IHU cite des données contraires : “The favourable evolution of our patients under hydroxychloroquine and azithromycin was associated with a relatively rapid decrease in viral RNA load as assessed by PCR, which was even more rapid when assessed by culture. These data are important to compare with that of the literature which shows that the viral RNA load can remain high for about three weeks in most patients in the absence of specific treatment with extreme cases lasting for more than a month.” [1]

    Ils citent notamment une étude également publiée dans The Lancet, le 23 mars 2020 : “Despite development of antibodies against surface and internal proteins of SARS-CoV-2, viral RNA could still be detected in posterior oropharyngeal (deep throat) saliva samples from a third of patients for 20 days or longer. […] SARS-CoV-2 RNA could be detected for 20 days or longer in a third of patients who survived in our cohort, and one patient had SARS-CoV-2 RNA detected for 25 days. […] The viral load profile is important for guiding antiviral treatment. Since viral load had already peaked around the time of hospital admission, the risk of emergence of antiviral resistance could be similar to that of single-drug treatment of influenza by adamantanes, acid polymerase inhibitors, and neuraminidase inhibitors.” [2]

    Qu’en pensez-vous ?

    [1] https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/COVID-IHU-2-1.pdf
    [2] https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30196-1/fulltext

    • Mon objectivité et ma neutralité sont totales. Sur le plan clinique, l’étude marseillaise non randomisée note sur 80 malades un dizaine requérant des soins hospitaliers, 3 en soins intensifs, 1 mort. C’est statistiquement dans la moyenne mondiale. Pas de conclusion sur l’efficacité clinique du traitement HCQ + Azt. La charge virale est dite diminuer rapidement. Si ce n’est pas le cas de l’étude citée, ça l’est d’autres études concernant des cas bénins. Donc pas de conclusion. Attendons.

  6. est ce que vous avez intégré les uns et les autres que le problème justement c’est que D.R. considère que la méthode randomisé en double aveugle n’est pas plus pertinente qu’ne autre et que c’est sans doute ça qui est à l’origine de ce qui relève d’un dialogue de sourd ? Il ne faudrait pas penser quil n’ aucun argument et pour le réfuter peut être faudrait il examiner son argumentation ? Pour s’en faire une idée vous pouvez aller voir ci (cf le lien) et il n’est pas tout seul les membres de son équipe semblent être sur la même longueur d’onde.

    https://www.mediterranee-infection.com/contre-la-methode/

  7. Ce texte n’est pas consacré aux essais HCQ +/- Azt de Marseille, il les évoque à peine. Le premier de 24 cas n’est vraiment pas du tout interprétable. Pas d’abord parce que non contrôlé. Du fait des effectifs. Six cas seulement avec Azt. Trois malades de la branche HCQ ont été ôté car évoluant rapidement vers une forme grave.

    La seconde étude n’a pas de groupe témoin, mais là n’est pas la question majeure. Les résultats sur les 80 malades de l’IHU de la Méditerranée sont, sur le pal clinique, de l’ordre des 700.000 cas mondiaux. Il faut attendre les résultats des essais Discovey plus larges.

    • Comment dire professuer c’est simplement que j’ai compris en écoutant les différentes interventions dans le liens cité plus haut qu’il avait une critique de la méthodologie plutôt radicale et que c’est cela qui expliquait qu’il refusait à faire l’étude selon les canons. C’est tout je me prononce absolument ps sur l’efficacité ou je n’ai ni d’avis sur le sujet je n’ai pas la compétence pour pour. Par contre je sais ce que peut induire un conflit épistémologique ça je maîtrise au moins les bases. je pense réellement que pour qu’on en arrive à un débat utile il faut prendre en compte cette dimension.Or de tout de ce que j’ai pu lire ou entendre sur les media personne ne semble s’en être préoccupé.

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